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Régulation de la transcription des gènes des
immunoglobulines

Professeurs Marie-Paule LEFRANC et Gérard LEFRANC

Université Montpellier II et Laboratoire d'ImmunoGénétique Moléculaire, LIGM, UPR CNRS 1142, Institut de Génétique Humaine,
141 rue de la Cardonille, 34396 Montpellier Cedex 5 (France)
Tel. : +33 (0)4 34 35 99 65 - Fax : +33 (0)4 34 35 99 01
E-mail Marie-Paule.Lefranc@igh.cnrs.fr, IMGT: http://www.imgt.org

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SOMMAIRE

Introduction

I - Promoteurs des gènes variables des Ig

    1. Organisation et séquences
    2. Protéines se liant à l’octamère

II - Activateurs des gènes immunoglobulines

    1. Propriétés générales des activateurs
    2. Activateurs des gènes kappa
    3. Le facteur NF-kappaB
    4. Activité NF-kappaB
    5. Activateur du locus IGH
    6. Facteurs positifs ubiquitaires de la transcription des Ig
    7. Régulation négative de la transcription des Ig dans les cellules non-B

III - Conclusion

IV - Références


Introduction

La différenciation d'une cellule souche pluripotente en une cellule pré-B est marquée, au sein du locus des chaînes lourdes IGH (H pour heavy) des immunoglobulines (Ig), par la jonction d'un gène de diversité D à un gène de jonction J, cet assemblage étant suivi de celui d’un gène variable IGHV aux séquences D-J précédemment réarrangées. L'ensemble IGHV-D-J et le gène IGHM sont alors transcrits à un taux bas, la traduction des ARN messagers qui s'en suit aboutissant à la production de chaînes polypeptidiques mu cytoplasmiques. La transcription précoce, non suivie de la traduction en protéine, des gènes IGHV D et J réarrangés est nécessaire au bon déroulement des assemblages décrits ci-dessus [1]. La chaîne protéique mu est exprimée à la surface de la cellule pré-B, associée à la pseudo-chaîne légère, laquelle comprend les polypeptides V-préB et C-lambda-like. L'ensemble constitue le récepteur pré-B. Ultérieurement, des réarrangements productifs de gènes IGKV et IGKJ ou IGLV et IGLJ conduisent respectivement à la synthèse de chaînes légères kappa ou lambda. Cette étape marque le passage de la cellule pré-B au lymphocyte B qui exprime des IgM à sa surface. La différenciation finale en un plasmocyte sécrétant des IgM s'accompagne d'une forte augmentation de transcription et donc d'une production intense de cette classe d'Ig. Toutes ces étapes sont sous la dépendance de nombreuses lymphokines et cytokines qui ne seront pas détaillées ici. Il faut mentionner également le rôle capital joué par la recombinase nécessaire aux divers réarrangements des gènes évoqués plus haut au cours du stade pré-B (il n'y a plus trace d'activité de cette recombinase dans le lymphocyte B).

La transcription des gènes des chaînes lourdes (IGH) et des chaînes légères kappa (IGK) ou lambda (IGL) des immunoglobulines apparaît ainsi coordonnée, spécifique de la lignée lymphoïde B et contrôlée au cours du développement. Deux types de séquences nucléotidiques jouent un rôle capital dans cette régulation. Ce sont :

  1. Les promoteurs situés en 5’, en amont, de chaque gène variable (V)
  2. Les activateurs (" enhancers ") localisés dans l’" intron " entre le gène de jonction IGKJ le plus en 3’ et le gène IGKC, le gène IGHJ le plus en 3’ et le gène IGHM ainsi qu'en 3’, en aval, du gène IGKC et du gène IGHA (souris) et IGHA2 (homme).

Ces séquences, qualifiées de " cis " car elles interviennent dans la régulation de gènes situés à proximité sur le même chromosome, représentent des sites de liaison pour des " facteurs " nucléaires qui ainsi modulent la transcription. Ces facteurs sont qualifiés de " trans " (trans acting factors), car ils peuvent être codés par des gènes situés sur d'autres chromosomes.

I - Promoteurs des gènes variables des Ig

1. Organisation et séquences

Les promoteurs sont des séquences d'ADN en " cis ", localisées à proximité et en amont du point initial de transcription du gène dont ils régulent la transcription. La région promotrice des gènes variables des Ig comporte la traditionnelle séquence riche en A+T ou " TATA box ", localisée à environ 30 paires de bases (pb) du site d’initiation de la transcription. De plus, elle présente un octanucléotide caractéristique, situé à 150 ± 10 pb en amont de l'extrémité 3’ de l'exon-PART1 de la séquence " leader " ou signal (20-30 pb en amont de la TATA box). La séquence de cet octamère est 5'’-ATTTGCAT-3'’ (ou TNATTTGCAT si l'on considère le décanucléotide) pour les gènes IGKV et IGLV des chaînes légères, ou l'orientation inverse 5'-ATGCAAAT-3' pour les gènes IGHV des chaînes lourdes [2],[3] (Tableau 1) (Fig. 1). La région promotrice des gènes IGHV comporte en plus un heptamère de consensus 5'-CTCATGA-3' localisé à une distance variable (2 à 22pb) en amont de l'octamère ainsi qu'une séquence riche en bases pyrimidiques [4] (Fig.2).     L'octamère des promoteurs est un élément important de la transcription spécifique des gènes des Ig dans les cellules B [5-7]. En effet, la délétion de l'octamère dans les promoteurs des gènes V des chaînes lourdes [4],[6] ou légères [3] abolit l'activité promotrice et, réciproquement, l'addition d'un octamère synthétique en amont de la " TATA box " du gène rénine-1 permet l'expression spécifique de ce gène dans des cellules B [8].

Cependant un modèle simple du rôle de l'octamère comme élément déterminant la spécificité B ne peut expliquer tous les faits. En effet :

Il est également trouvé dans l'activateur du virus simien SV40 [10].

Tableau 1 : Différents motifs “octamères” et gènes où ils ont été trouvés (références dans le texte). Les séquences ATTTGCAT et ATGCAAAT sont similaires mais en orientations inverse.

5'ATTTGCAT3'Activateur IGH entre IGHJ et IGHM
ATTTGCATPromoteur IGKV et IGLV
ATTTGCATPromoteur histone 2B
ATGCAAATPromoteur IGHV
ATGCAAAGSite I activateur SV40
ATGCATCTCAATSite II activateur SV40
ATGCAAATU2 SnRNA humain
ATGATAATITR adénovirus 2

2. Protéines se liant à l’octamère

a) Régulation positive

Trois protéines, qui reconnaissent le motif octamère et régulent de manière positive la transcription des gènes des Ig, ont été identifiées dans les extraits de cellules de mammifères.

Ces trois protéines sont également capables de se lier à l'heptamère de la région promotrice IGHV, cette liaison étant cependant facilitée par leur liaison à l'octamère voisin [18]-[20].     L'ADN complémentaire codant la protéine NF-A2 a été isolé. Cet ADNc a été désigné OTF-2 [21],[22] ou Oct-2 [23],24]. Le gène correspondant, présent en une seule copie par génome haploïde, est localisé sur le chromosome 19 [24] et il code une protéine de 60 kDa. Les lymphocytes B possèdent au moins six transcrits différents dont les tailles varient de 6 kb, pour l'ARN messager majoritaire, à 3,9 - 3,3 et 2,0 kb pour d'autres messagers minoritaires [21] . De plus des anticorps spécifiques reconnaissent une famille de protéines de 58 à 78 kDa dans les lymphocytes B.

Le gène Oct-2 (ou OTF-2) est exprimé de manière spécifique dans les lymphocytes B et sa transcription est induite, comme l’est l'activité NF-A2, par traitement des cellules pré-B avec les lipopolysaccharides (LPS) bactériens. L'expression de Oct-2 transfecté dans des cellules HeLa, qui normalement n'expriment pas Oct-2 mais seulement Oct-1, active de manière spécifique des promoteurs Ig contenant un octamère intact. Ceci a été étudié par cotransfection, dans les cellules HeLa, d'un plasmide Oct-2 et d'un gène dépendant d'un promoteur contenant un site octamère synthétique [21].

Le gène Oct-2 (ou OTF-2) contient une séquence codante d'un motif homéobox analogue aux 60 acides aminés du domaine homéobox des protéines de la drosophile qui déterminent le développement segmentaire et des protéines de levure "mating-type" [21],[24]. Le motif homéobox Oct-2 (ou OTF-2) a 20 acides aminés en commun avec les séquences homéobox des gènes Antennapedia (Antp) de la drosophile, Hox 2.1 de la souris, HHO.c8 humain, soit une homologie de 33 %. L'homéobox possède une structure à 2 hélices alpha séparées par un tour bêta (structure hélice-tour-hélice) qui représente un domaine de liaison à l'ADN, comme cela est observé pour les protéines des procaryotes qui se lient à l'ADN. Une protéine mutante avec des substitutions d'acides aminés à l’intérieur de l'hélice de reconnaissance de Oct-2 ne se lie plus à l'ADN. Quatre résidus leucine (aa 384, 391, 398, 405) [21] dans une autre région de la protéine pourraient correspondre à un motif leucine (" zipper " leucine) impliqué dans la dimérisation des protéines. De plus une région riche en glutamine dans la région N-terminale de la protéine (aa 75-148) pourrait intervenir dans l'activation de la transcription comme c’est le cas pour Sp1.

Le domaine homéobox de Oct-2 montre une homologie particulièrement importante avec celui de trois autres protéines : Oct-1 (88 %), Pit-1 (55 %) et Unc 86 (45 %) [25]. Oct-1 est le facteur de transcription ubiquitaire qui se lie à l'octamère. Pit-1 est un facteur de transcription spécifique de la glande pituitaire de rat qui régule l'expression des gènes de la prolactine et de l'hormone de croissance normalement exprimées dans deux types cellulaires différents, les cellules lactotropes et les cellules somatotropes, et qui reconnaît le motif ATGNATAA/TA/T. Unc-86 est un gène de différenciation cellulaire du nématode Caenorhabditis elegans dont la perte de fonction entraîne des altérations des lignées neuroblastiques et l'absence de différenciation d'au moins une classe de neurones. L'homologie entre ces quatre gènes s'étend au-delà de l'homéobox et couvre une région de 150 à 160 acides aminés appelée " domaine POU ", (pour Pit, Oct, Unc) (Fig. 3). Cette région comprend une région de 75 aa (N-terminal) propre aux protéines " POU ", située en amont de l'homéobox POU, elle-même caractérisée par les résidus Try, Phe, Cys (homeobox " WFC ").

Ces protéines pourraient être apparentées fonctionnellement, comme elles le sont structurellement, et il est vraisemblable que Unc-86 est aussi un facteur de transcription. Enfin il faut noter qu'un facteur spécifique B additionnel de 96 kDa se liant à l'octamère a été isolé[26] mais sa relation aux trois autres protéines n'est pas connue.

b) Régulation négative

Des extraits nucléaires de cellules F9 de carcinome embryonnaire (CE) contiennent une protéine désignée NF-A3 qui, en se liant à l'octamère des gènes des Ig exerce une activité inhibitrice sur la transcription de ces gènes [27].

QUESTION
Cette observation a-t-elle été confirmée ?
Que connait-on de la régulation négative ?

II - Activateurs des gènes immunoglobulines

Les gènes transcrits par l’ARN polymérase II dans les cellules de Mammifères sont principalement régulés non seulement par les promoteurs mais également par les activateurs.

1. Propriétés générales des activateurs

Les activateurs sont des séquences d’ADN, en cis par rapport aux gènes activés, qui stimulent la transcription des promoteurs. Cet effet stimulateur peut s'exercer sur de grandes distances et, quelle que soit la position de l'activateur (en 5' ou en 3') par rapport au promoteur. De plus, il s'observe in vitro sur de nombreux promoteurs autres que celui habituellement associé à l'activateur in vivo.

Les activateurs ont d'abord été trouvés dans le génome de nombreux virus puis dans celui d'organismes supérieurs, l'activateur des gènes des chaînes lourdes [28]-[30] et celui des gènes des chaînes légères kappa[31],[32] ayant été les premiers activateurs décrits chez les Eucaryotes. Ces séquences représentent, comme les promoteurs, des sites de liaison pour des facteurs agissant en trans qui modulent la transcription. Beaucoup de ces facteurs sont constitutivement actifs dans de nombreux types cellulaires, d'autres sont spécifiques de certains types cellulaires ou sont inductibles en réponse à des stimuli extérieurs qui modulent l'expression de ces gènes.

2. Activateurs des gènes kappa

Deux activateurs ont été identifiés dans le locus kappa des Ig. Le premier est situé dans l" intron " entre le gène de jonction J le plus en 3' et le gène IGKC [31],[32], tandis que le second a été identifié à 9 kb en 3' (en aval) du gène IGKC [33](Fig.4).

a) Activateur de l' " intron " kappa.

L'activateur de l'intron kappa comporte quatre séquences qui lient des facteurs nucléaires : un site B (ou kappaB) 5'-GGGGACTTTCC-3' qui lie le facteur NF-kappaB et trois sites : E, kappaE1 : GCCATCTGGC, kappaE2 : GGCAGGTGGC et kappaE3 : CCCATGTGGT (Fig.5). Chacun de ces sites est important dans l'activité fonctionnelle de l'activateur kappa. En particulier, le site kappaB joue un rôle primordial dans la spécificité B et l'induction de la transcription kappa [34]. Des oligonucléotides synthétiques du site kappaB agissent comme des promoteurs [35] ou activateurs [36] inductibles, spécifiques des lymphocytes B.

b) Activateurs en 3' de IGKC (ou activateur 3’kappa)

L'activateur 3’kappa est sept fois plus fort que l'activateur de l'intron kappa et montre des séquences homologues aux activateurs du papovavirus lymphotropique LPV des gènes IGH et de l'intron kappa [33]. L'activateur 3' est situé entre le gène IGKC et la séquence dite K del (" kappa deleting element ") chez l'homme ou RS (" recombination signal ") chez la souris (Fig.6). La recombinaison de la séquence Kde ou RS avec une séquence heptamère à l'intérieur de l'intron J-C du locus IGK entraîne par conséquent la délétion du gène IGKC et de l'activateur 3' kappa [33] . Cette recombinaison qui servirait de signal pour les réarrangements lambda est observée généralement sur au moins un des allèles kappa des cellules exprimant les chaînes légères lambda. Dans certaines cellules B exprimant lambda l'activateur 3' peut être délété sue les deux allèles.

3. Le facteur NF-kappaB

Le facteur NF-kappaB a été découvert par son interaction avec le site désigné B ou kappa B, présent dans l'intron J-C du locus kappa ( ce site n'existe pas dans le locus IGH) [37]. L'activité NF-kappaB est liée à la différenciation de la lignée B car elle n'existe pas au stade pré-B mais apparaît dans les cellules matures B et les plasmocytes.

L'activité NF-kappaB est induite quand les cellules 70Z/3 sont traitées par LPS. La lignée cellulaire 70Z/3 représente une cellule phénotypiquement pré-B car elle synthétise des chaînes mu cytoplasmiques mais aucune chaîne légère. Cependant, elle contient un gène kappa fonctionnellement réarrangé mais non transcrit. Les cellules 70Z/3 stimulées par LPS passent de l'état pré-B à l'état B, dans lequel la transcription kappa est initiée, la protéine kappa synthétisée et la molécule IgM assemblée et transportée à la surface. Cette transcription des gènes kappa réarrangés est dépendante de l'induction de NF-kappaB dans les cellules traitées par LPS [38]. NF-kappaB n'a pas de rôle connu sur les promoteurs kappa ou la transcription IGH, et intervient donc dans la spécificité B en agissant sur l'activateur kappa [34],[39]. Deux polypeptides de 42 et 44 kDa [40] et un polypeptide de 50 kDa [41] ayant une activité NF-kappaB ont été isolés.

QUESTION
Ces observations de NF-kappaB datent de 1988 !!
Depuis, de très nombreux travaux ont permis de mieux comprendre l'activité NF-kappaB. Rédigez une courte revue sur les connaissances acquises au cours des dernières années.

L'induction de NF-kappaB ne requiert pas de synthèse protéique. NF-kappaB est en effet présent dans le cytoplasme avant l'induction mais sous forme inactive, par suite de son association avec une protéine inhibitrice de 60-70 kDa (IkappaB) [42]. L'activité peut être démasquée in vitro par des agents détergents, dénaturants ou dissociants tels que le déoxycholate de sodium [38],[42]. Ceci libère NF-kappaB qui peut alors être transloqué dans le noyau et se lier à l'activateur cible. Baeurle et Baltimore ont proposé que IkappaB pourrait servir de substrat pour la protéine kinase C (PKC), la phosphorylation de IkappaB résultant en une forme qui ne peut plus lier NF-kappaB

Forme cytosolique
inactive
Complexe NF-kappaB-IkappaB
Forme nucléaire
active
NF-kappaB

Ce modèle implique l’intervention de NF-kappaB dans le transduction des signaux du cytoplasme vers le noyau.

QUESTION
Dans votre revue sur NF-kappaB, expliciter clairement le rôle de IKKalpha, IKKbeta, IKKgamma, la régulation de NEMO, les étapes de phosphorylation, d'ubiquitinylation et de dégradation dans le protéasome.

Sites "kappaB like " et protéines " NF-kappaB like "

Des sites apparentés au site kappaB sont présents dans les régions régulatrices de gènes non-Ig, en particulier au niveau du promoteur du gène de la chaîne alpha du récepteur à l'IL2 (Tac, p55, IL-2Ralpha, CD25)[43,44], de celui du gène H-2Kb de souris et de ceux des autres gènes de classe I du CMH, du gène de l'interféron bêta humain [45,46] ainsi que dans le LTR du virus HIV-1 [43]. (Tableau 2). Dans le cas de ce dernier, deux copies en tandem du site kappaB like sont présents. Des mutations de ces séquences empêchent l'activation du virus HIV dans les lymphocytes T stimulés par PMA et PHA.

Ces différents sites sont reconnus in vitro par la protéine NF-kappaB. Il reste à confirmer s'il s'agit in vivo d'une protéine NF-kappaB unique ou de plusieurs protéines étroitement apparentées. En effet, un facteur inductible NF-kappaB-like joue un rôle important dans l'expression de la chaîne alpha du récepteur de l'IL2, lors de l'activation des lymphocytes T [43]. De même, un facteur inductible, PRDII-BF, se lie au site kappa B-like du promoteur de l'interféron bêta et apparaît dans les cellules infectées par un virus ou traitées par de l’ARN double brin (poly I :C). Ces deux facteurs pourraient être NF-kappaB [45,46]. Dans d'autres cas, il semble s'agir de protéines différentes:

  1. H2TF-1 [47] est une protéine ubiquitaire qui lie le site kappaB avec une affinité dix fois plus faible que NF-kappaB. Cette protéine n'est pas inductible et n'est pas stimulée, contrairement à NF-kappaB, par les nucléosides triphosphates. Elle reconnaît la séquence kappaB-like de la région promotrice des gènes de classe I du CMH et joue un rôle dans l'expression de ces gènes.
  2. HIVEN86A [43] est une protéine de 86 kDa inductible, en particulier à la suite du traitement des cellules T par les phorbol-esters. Elle se lie spécifiquement à l'élément activateur de HIV-1.

Enfin, l'activation du gène IL-2 Ralpha par le TNF-alpha, PMA ou le produit du gène Tax (transactivateur) de HTLV-1 dans les lymphocytes T humains, induit l'expression d'au moins trois protéines (50-55, 70-75 et 80-90 kDa) se liant spécifiquement au site kappaB-like du promoteur de IL-2Ralpha [48].

Il existe donc plusieurs protéines (apparentées ou différentes) reconnaissant des séquences kappaB-like. Il est probable que la séquence ADN et les sites de liaison de facteurs adjacents affectent la liaison et/ou l'activité des protéines nucléaires liées aux sites kappa B et kappaB-like dans ces différents gènes [44].

Un clone d’ADN complémentaire, correspondant à un gène présent en une seule copie et qui code une protéine se liant au site kappaB a été isolé [49]. Cet ADNc correspond à un messager de 10 kb exprimé dans les cellules B et non-B et la protéine de fusion obtenue après transfection a une affinité intermédiaire entre celle de H2TF-1 et NF-B pour le site kappaB.

QUESTION
Ces données datent de 1988 !!
Actualiser ces données.

4. Activité NF-kappaB

L'activité NF-kappaB n'est pas restreinte au locus kappa mais intervient dans la régulation de plusieurs gènes dans les cellules non-B [45,46]. Une propriété essentielle de NF-kappaB (et des protéines apparentées) est sa capacité d'être induite en réponse à des signaux à la surface cellulaire. In vivo, différents signaux activent NF-kappaB:

La présence de sites kappaB dans le région flanquante 5' d'un certain nombre de gènes impliqués dans la réponse immunitaire, plusieurs d'entre eux inductibles par l'ARN double brin ou les infections virales, tel que l'interféron kappa suggère un rôle pour NF-kappaB dans l'activation physiologique de gènes dans des cellules non-lymphoïdes en réponse à des infections virales. NF-kappaB pourrait représenter un système de transduction permettant à des signaux à la surface cellulaire de modifier la transcription de gènes spécifiques. En particulier, NF-kappaB semble jouer un rôle important dans l'activation des lymphocytes T [52].

Le traitement d'une cellule pré-B par l'interféron gamma ou par un phorbol ester induit l'expression d'un gène kappa réarrangé [53,54]. Tandis que l'induction par le phorbol ester implique NF- kappaB, celle par l’interféron gamma semble faire intervenir un mécanisme différent. Il serait intéressant de vérifier si l'activateur 3' kappa est responsable de cette induction kappa.

Par ailleurs TGF bêta inhibe la transcription kappa induite par LPS dans les cellules 70Z/3 pré-B mais non la liaison de NF-kappaB ; ceci suggère que NF-kappaB, seul, n'est pas suffisant pour l'induction de la transcription kappa par LPS [53].

5. Activateur du locus IGH

a) Activateur de l"intron " IGH

L'activateur du locus IHG est situé dans l'intron entre le gène J le plus en aval et la séquence S de " switch ". Cela signifie que l'activateur est conservé lors de la commutation de classe, et pourra être utilisé pour l'expression des différentes classes et sous-classes de chaînes lourdes [29].

Des expériences d'empreinte génomique in vivo (" footprinting ") montrent des régions de protection spécifique contre la méthylation par le diméthylsulfate. Ces régions correspondent à 5 motifs E, E1 à E5, séquences " Ephrussi " qui sont des variants d'une séquence consensus 5'-CAGGTGGC-3' [55]-[58] (trois motifs E ont également été décrits dans l'activateur de l'intron kappa) (Tableau 3).

L'activateur IGH contient également 3 motifs C, C1 à C3, séquences " core " apparentées à 5’-GTGGTTTG-3’ [28],[29] et l’octamère 5’-ATTTGCAT-3’ [2],[3] (Fig.7). Un site additionnel désigné E a également été identifié [59],[60]. Les expériences in vivo et celles de mutagenèse suggèrent que chaque motif est lié à un facteur de transcription. Les facteurs identifiés sont pour la plupart ubiquitaires, à l'exception de NF-A2 qui se lie à l'octamère.

b) Activateur en 3' des gènes IGHA (ou activateurs 3’)

QUESTION
Décrire les données sur l'activateur en 3' chez la souris et chez l'homme.

6. Facteurs positifs ubiquitaires de la transcription des Ig

Une protéine ubiquitaire de 45 kDa, muEBP-E se lie avec une haute affinité au site E de l'activateur IGH, juste en amont du site kappaE1 dans l'activateur de l'intron kappa et à –110 pb dans le promoteur VH1 [61].

Le facteur nucléaire NF-muE1 se lie au motif muE1 du locus IGH [62] et au motif kappaE1 du locus IGK.

Deux ADNc apparentés mais distincts (E12 et E47) correspondent à des messagers exprimés dans la plupart des cellules et codent des protéines de 48 kDa se liant au site kappaE2 [57]. Ils semblent résulter d'un épissage différentiel avec l'utilisation d'un exon différent à l'intérieur du gène. Leur séquence révèle une région d'homologie avec le gène daugtherless (da) de la drosophile (impliqué dans l'activation du gène sex-lethal) ainsi qu'avec les protéines myc, MyoD (impliqué dans la différenciation myogénique) et des membres des familles achaete-scute (impliqué dans la neurogenèse ) et twist de la drosophile. La région d’homologie comprend une structure amphipathique hélice-tour-hélice importante pour la liaison à l’ADN et la dimérisation [57].

NF-muE3 (muEBP-C2) se lie au site muE3 de l'activateur IGH, au site kappaE3 de l'activateur de l'intron kappa ainsi qu'à la région promotrice VH1 (entre l'octamère et la TATA box). Cette protéine existe sous des formes différentes multimériques contenant des sous-unités de 42 à 45 kDa [63] . Les tétramères ont une affinité de liaison sept fois supérieure à celle des dimères.

Il est probable que la protéine NF-A2 spécifique des cellules B ainsi que les protéines ubiquitaires NF-A1, muEBP-E et NF-muE3 qui se lient à la fois à l' activateur IGH et au promoteur VH sur le même brin d’ADN amènent à proximité du site d'initiation de la transcription l'activateur et ses protéines associées. Ceci pourrait expliquer la synergie observée entre l'activateur IGH et le promoteur VH [64]. La formation d'un complexe de transcription stable pourrait être accélérée quand ces protéines sont présentes à la fois pour l'activateur et les sites promoteurs.

7. Régulation négative de la transcription des Ig dans les cellules non-B

La transcription spécifique des gènes des Ig dans les cellules B peut être le résultat de facteurs positifs B et de facteurs négatifs non-B. L'existence de tels facteurs négatifs ou répresseurs est suggérée par la disparition de la transcription des Ig dans des hybrides somatiques entre cellules B et fibroblastes ou cellules B et lymphocytes T. Les régions soumises à ce contrôle négatif sont présentes dans l'activateur IGH et le promoteur des gènes IGHV ou IGKV [65,66]. Le (ou les) facteur(s) impliqué(s) dans cette régulation négative est (sont) labile(s). En effet, un gène IGHG1 humain réarrangé, transfecté de manière stable dans les fibroblastes de souris L1, n’est pas exprimé. Cependant on observe une transcription de ce gène après traitement à la cycloheximide [67]. Un site négatif de 23 pb a été localisé entre muE1 et muE2 [68].

Il est intéressant de noter que des anticorps anti-mu inhibent la différenciation de cellules B stimulées par LPS principalement en inhibant la transcription des chaînes lourdes et légères d’Ig et de la chaîne J. Cette inhibition dépend de facteurs " trans "[69].

QUESTION
Actualiser ces données.

III - Conclusion

La spécificité B de l'expression des gènes des Ig ainsi que la régulation de cette expression dépendent de nombreux facteurs nucléaires se liant à des séquences bien définies de l’ADN. Cette régulation est complexe car :

Les activateurs et les facteurs nucléaires qui se lient à ces séquences pourraient avoir des implications dans l'activation de protooncogènes à la suite de translocations chromosomiques dans les leucémies et lymphomes. Ainsi l'activateur kappa3' pourrait jouer un rôle dans les translocations impliquant les loci kappa et pvt-1 [70]. Dans le cas des lymphomes de Burkitt et des plasmocytomes murins, le c-myc est fréquemment transloqué à l'extrémité 3' du locus IGH. L'activateur, en 3' du locus IGH chez la souris [71] et chez l'homme pourrait intervenir dans la dérégulation du c-myc. Enfin, le gène E2A qui code les facteurs de transcription E12 et E47 se liant à kappa E2 est localisé au point de translocation (1;19) (q23;p13) observé dans des leucémies aiguës lymphoblastiques [72]. Un transcrit chimérique avec le messager d'une homéoprotéine Prl (pour " pré-B cell leukemia ") résulte de la translocation t (1;19) [73-74].

IV - Références

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Created: 30/05/2001
Last upadted: Wednesday, 29-Jun-2011 17:01:42 CEST
Authors: Elodie Foulquier and Marie-Paule Lefranc
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Editor: Chantal Ginestoux
Contact: Marie-Paule Lefranc

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