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Propriétés structurales et biologiques des immunoglobulines sécrétées

Professeurs Marie-Paule LEFRANC et Gérard LEFRANC

Université Montpellier II et Laboratoire d'ImmunoGénétique Moléculaire, LIGM, UPR CNRS 1142, Institut de Génétique Humaine,
141 rue de la Cardonille, 34396 Montpellier Cedex 5 (France)
Tel. : +33 (0)4 34 35 99 65 - Fax : +33 (0)4 34 35 99 01
E-mail Marie-Paule.Lefranc@igh.cnrs.fr, IMGT: http://www.imgt.org

SOMMAIRE

I - IgM

II - IgD

III - IgG

IV - IgA

VI - IgE

I - IgM

  • 10% des IG totales du plasma chez l'homme.
  • surtout dans le secteur vasculaire (vaisseaux sanguins et lymphatiques).
  • existent presque exclusivement en tant que pentamères formés de 5 monomères associés à un petit polypeptide appelé chaîne J (16 kDa).
  • les IgM pentamériques sont décavalentes avec de petits antigènes, mais seulement pentavalentes avec des antigènes de grande taille.
  • possèdent un pont disulfure inter-chaîne (H-H) situé entre des cystéines (position 125 du CH2) localisées entre les domaines CH2 et CH3.
  • des ponts disulfures entre les CH3 et les extrémités des différents monomères sont impliqués dans la polymérisation.
  • une seule chaîne J (16kDa) par IgM pentamérique.

    QUESTION 1
    Représenter les ponts disulfures sur le schéma d'une IgM pentamérique.

    Repérer la position de la cystéine du pont H-H sur le Protein display.

    QUESTION 2
    Quelle est la masse moléculaire d'une IgM pentamérique?
    10 chaînes lourdes: 70 kDa x 10
    10 chaînes légères: 25 kDa x 10
    1 chaîne J: 16 kDa

    Total: 966 kDa

    Calculer le pourcentage de la chaîne J.

    II - IgD

  • représentent moins de 1% des IG totales du plasma.
  • ont une longue charnière (58 acides aminés) qui permet une grande flexibilité des 2 bras Fab.
  • l'extrémité N-terminale de la charnière est très riche en sites de O-glycosylation.
  • l'extrémité C-terminale est riche en acides aminés chargés et est très susceptible aux attaques protéolytiques, ce qui rend les IgD du plasma très instables.

    QUESTION 3
    Repérer les sites de O-glycosylation potentiels.
    De 4 à 7 sites sont glycosylés bien que la séquence protéique soit identique.
    Repérer les acides aminés chargés.
    3 Arg, 6 Lys, 10 Glu

    III - IgG

  • la classe principale des IG dans un sérum normal humain.
  • forment 70% du total des IG totales du plasma.
  • les IgG sont des monomères.
  • distribuées de manière égale entre les secteurs intra- et extra-vasculaires.
  • les IgG sont les anticorps prédominants de la réponse immunitaire secondaire.
  • il y a 4 sous-classes chez l'homme: IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4.
  • les molécules effectrices qui lient les Fc des IgG sont:
  • le C1q interagit directement avec le CH2 des IG. La liaison aux IgG monomériques est faible mais quand plusieurs IgG se lient et s'agrègent à la surface d'un antigène, plusieurs C1q se lient simultanément et la cascade du complément est activée.
  • Puisque les systèmes circulatoires de la mère et de l'enfant sont séparés, les anticorps doivent être transportés de la mère au foetus. Le transfert a lieu durant le troisième trimestre de la gestation. Le foetus reçoit ainsi une partie du répertoire des anticorps maternels ce qui lui assure une protection contre les pathogènes. (Figure)
    (1) Le transport se fait in utero, via le placenta à travers le syncytiotrophoblaste des villosités du chorion grâce au FcRn. IgG1 est la sous-classe la plus efficacement transportée tandis que IgG2 est la moins bien transportée.
    (2) Le foetus avale du liquide amniotique qui contient des immunoglobulines. Le FcRn présent dans l'intestin du foetus pourrait aussi transporter les IgG du liquide amniotique vers la circulation foetale.
    Le FcRn appartient aux molécules "MHC-I-like". Le FcRn semble jouer un rôle dans l'homéostasie des Ig (il maintient le taux des Ig constant en les liant ou en les protégeant de la dégradation). Les Ig qui ne se lient pas au FcRn s'accumulent dans les lysosomes où elles sont dégradées.

    IV - IgA

  • forment 15-20% des IG du sérum.
  • sont principalement des monomères dans le sérum (bien que des dimères, trimères ou même tétramères peuvent être trouvés).
  • une seule chaîne J (16 kDa) par IgA dimérique.
  • Les IgA sont les IG majoritaires dans les sécrétions séromuqueuses où elles sont trouvées sous forme de dimères ou IgA sécrétoires (sIgA décrites ci-dessous):

  • Il y a 2 sous-classes d'IgA: IgA1 et IgA2.
  • Dans le sérum (80-90%), IgA1 est prédominante.
  • Dans les sécrétions séromuqueuses, IgA1 et IgA2 sont en proportions égales.

  • Les IgA sécrétoires: les IgA sécrétoires sont également associées à une seconde chaîne polypeptidique, appelée composant sécrétoire (SC) (en anglais secretory component) (70 kDa) en plus de la chaîne J.
    Alors que les Ig et la chaîne J sont produites par les lymphocytes B, le SC est synthétisé par les cellules épithéliales des muqueuses. Il résulte, en effet, de la protéolyse du "récepteur pour les Ig polymériques" ("poly-Ig récepteur" ou "poly-IgR"), synthétisé par les cellules épithéliales. (Figure)

    Les poly-IgR sont formés de 5 domaines Ig-like (V-LIKE), d'une région transmembranaire et d'une région intracytoplasmique. Les poly-IgR assurent l'endocytose et le transport des poly-Ig (c'est-à-dire les IgA dimériques et les IgM pentamériques, associées par une chaîne J) à travers les epithelia muqueux. Au cours de la transcytose , une coupure protéolitique libère la partie extracellulaire du poly-Ig qui correspond au composant sécrétoire.
    Le poly-Ig récepteur est composé dans sa partie qui se lie aux poly-Ig (i.e. dans sa partie qui deviendra le SC) de 5 domaines Ig-like. Le SC forme un seul pont disulfure entre le cinquième domaine Ig-like (Cys 78) et l'une des 2 IgA du dimère et interagit de manière non covalente par ses quatre autres domaines Ig-like avec le Fc des IgA et la chaîne J. Ce mécanisme de transcytose est particulièrement important pour la libération de IgA sécrétoires.

    La liaison des IgA aux antigènes à la surface des virus (ex: virus de la polio, de la grippe) et à la surface des bactéries (Salmonelles) empêchent l'attachement de ces pathogènes aux cellules des muqueuses.

    QUESTION 4
    Comparer les charnières des IgA1 et IgA2 (longueur, sites de glycosylation, nombre de proline).
    IgA1 a une charnière de 19 acides aminés avec 8 sites potentiels de O-glycosylation.
    IgA2 a une charnière de 6 acides aminés dont 5 prolines. Cette charnière relativement courte et riche en proline, est, par sa nature, résistante à la protéolyse.

    QUESTION 5
    Repérer les Cys de la région constante d'une chaîne alpha 1 sur le Protein display.
     La région constante d'une chaîne alpha 1 possède:
    • 2 Cys par domaine impliquées dans le pont S-S intra-chaîne classique: Cys 23-104.
    • au niveau du domaine CH1:
      • il y a un second pont intra-chaîne (Cys 10 et 96), en plus du pont classique (Cys 23 et 104).
      • la Cys 123 (avant-dernier acide aminé du CH1) est impliquée dans le pont entre chaînes lourde et chaîne légère si le dernier acide aminé n'est pas une proline (cas des IgA2-A2m(2)). Dans le cas des IgA1 et des IgA2-A2m(1), les deux chaînes légères ont le particularité (à cause de la proline terminale du CH1 de la chaîne alpha) d'être liées l'une à l'autre.
    • au niveau du domaine CH2:
      • 2 Cys forment les ponts inter-chaînes H-H (Cys en positions 1.2 et 1.1).
      • 1 Cys est libre (Cys 92) interagit probablement avec le composant sécrétoire
    • au niveau de la région CH-S:
      • l'avant-dernière Cys (Cys 147) de l'une des 2 chaînes alpha est liée à la chaîne J.

    QUESTION 6
    Quelle est la masse moléculaire d'une IgA dimérique?
    4 chaînes lourdes alpha: 55 kDa x 4
    4 chaînes légères: 25 kDa x 4
    1 chaîne J: 16 kDa

    Total: 436 kDa

    Quelle est la masse moléculaire d'une IgA sécrétoire? IgA dimérique 436 kDa + 1 chaîne SC 70 kDa

    Total: 506 kDa

    Calculer le pourcentage de la chaîne J et le pourcentage du SC d'une IgA sécrétoire.

    QUESTION 7
    Dans le fichier à plat de Swiss-Prot pour les poly-IgR humains (PIGR P01833), identifier les limites des 5 domaines V-LIKE selon IMGT.
    La coupure protéolytique est entre les acides aminés 663 et 664.

    Quelle est la longueur du SC en nombre d'acides aminés?
    663 - 18(peptide signal) = 585 acides aminés

    VI - IgE

  • à l'état de traces dans le sérum.
  • les IgE sont liées aux récepteurs FcEpsilonRI à haute affinité à la surface des mastocytes (des tissus) et des basophiles (de la circulation).
  • sont des monomères.
  • les IgE sont:
  • Les IgE sont naturellement fixées sur les récepteurs FcEpsilonRI à la surface des mastocytes et des basophiles. A la suite de la liaison d'antigènes multivalents, tels que le pollen, il se produit une agrégation des récepteurs FcEpsilonRI qui entraîne une dégranulation cellulaire et la libération des médiateurs de la réponse allergique.

  • Une IgE est liée par le CH3 de chaque chaîne epsilon au récepteur FcEpsilonRI. Cette liaison se fait à l'interface CH2-CH3 et est asymétrique en ce qu'elle implique 2 sites différents du FcEpsilonRI.
    L'interaction entre IgE et FcEpsilonRI requiert également la présence des domaines CH4, ces derniers favorisant la dimérisation des 2 chaînes epsilon, nécessaire à la fixation sur le récepteur.
  • les IgE se lient avec une affinité plus basse à un second récepteur FcEpsilonRII (ou CD23), présent sur les monocytes, les lymphocytes B et les plaquettes, et qui joue un rôle dans la cytotoxité contre les parasites, tels que les schistosomes.

    QUESTION 8
    Qu'appelle-t-on atopie ?
    L'atopie est la tendance héréditaire à produire des IgE vis à vis d'allergènes communs qui ne provoquent pas de réponse immunitaire chez les autres sujets.

    QUESTION 9
    Que contiennent les granules des mastocytes et des basophiles ?
    Les granules des mastocytes et des basophiles contiennent de l'héparine, de l'histamine et d'autres substances vasoactives.

    QUESTION 10
    Qu'appelle-t-on hypersensibilité immédiate ?
    L'hypersensibilité immédiate est une réaction immunitaire due aux anticorps IgE, liée à la libération de l'histamine et d'autres substances vasoactives après administration de l'allergène (antigène).

    QUESTION 11
    Qu'est-ce que l'anaphylaxie ?
    L'anaphylaxie est une réponse immunitaire essentiellement induite par les IgE. Elle aboutit à une vasodilatation et à une constriction des muscles lisses comme ceux des bronches et peut entraîner la mort.

    Created: 22/10/2003
    Last upadted: Thursday, 15-Sep-2011 11:03:59 CEST
    Author: Marie-Paule Lefranc Marie-Paule.Lefranc@igh.cnrs.fr
    Editor: Céline Protat
    Contact: Marie-Paule Lefranc

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